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106年1月6日 博士班畢業生張智翔醫師博士畢業論文摘要

學術焦點
張貼人:何佳芸公告日期:2017-01-19
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題目: 化學治療誘發之間質上皮訊息及其在基質纖維化腫瘤之致癌角色 Chemotherapy-induced Stromal-epithelial Signaling and its Oncogenic Role in Desmoplastic Cancer  傳統的化學              
  治療在最高容忍劑量(Maximum tolerated doses, MTD)下可殺死一部分的腫瘤細胞,但也可以反向地活化腫瘤間質進而促進腫瘤殘餘細胞的增長及侵犯表現。腫瘤間質能否對化學治療產生反應進而調節腫瘤行為,又如何避免治療合併之宿主效應是目前急待研究的問題。過去的實驗及臨床的研究報告顯示以低單一劑量多次或持續投藥的給藥方式,又稱低劑量節拍式治療(Low dose metronomic, LDM)具有獨特的治療成效優勢。至於LDM治療是否也能對腫瘤間質產生不同的效應進而對病人帶來更好的臨床療效是目前所亟待研究的。

 

我們最近利用整體及轉譯性的方式針對接受化學治療後的癌相關纖維細胞(Carcinoma associated fibroblasts, CAFs)進行功能及分生研究,同時也探討CAFs在腫瘤進展所扮演的角色。首先我們發現化學藥物在其MTD劑量會藉由NF-kB/STAT1轉錄因子在CAFs的活化及腫瘤細胞CXCR2訊息的傳遞影響決定腫瘤的治療結果。首先我們利用實驗室特有的三次方共培養系統 (3D co-culture system)發現初代CAFs經三種乳癌治療常用的化學藥品(doxorubicin, cyclophosphamidepaclitaxel)治療後會助長腫瘤細胞的侵犯特性,並在老鼠模式更容易產生淋巴及遠處轉移。後續的研究發現這和CAFs NF-kB/STAT1轉錄因子的活化會分泌大量的趨化因子(ELR+ chemokines)進而調節腫瘤起始細胞(Tumor initiating cells, TICs)、刺激腫瘤血管的新生以及巨噬細胞的腫瘤的浸潤。我們發現ELR+的表現在化療後的人類腫瘤組織也呈現大量表現。反觀在同樣總劑量下,LDM治療不會造成類似的致癌效應,成為MTD治療的替代選擇,LDM不但能夠保有對腫瘤細胞的屠殺效果,也能避免因MTD化學治療來自於腫瘤間質的致癌訊息,其中又以間質反應強烈的腫瘤如乳癌和胰臟癌為主。這樣的現象也同時在先進的擬人化免疫小鼠 (PDX mice) 所應證。

 

然而最重要的是這樣的臨床前期表現的結果是否真能在病人身上應證使用。這會是下一步最重要且迫切需要去證實的問題。我們會快速展開相關臨床試驗以取得問題之解答,進而對基質纖維化腫瘤之化學治療指南之計畫呈現嶄新的詮釋。


入學年月:101年9月
畢業年月:106年1月
指導教授:連吉時 蔡坤志

最後修改時間:2017-01-19 AM 2:42

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